红细胞生成素(erythropoietin, EPO)是一种糖蛋白激素,分子量约34kD。血浆中存在的EPO165个氨基酸组成,糖基化程度很高,糖基成分主要是唾液酸。根据碳水化合物含量不同,天然存在的EPO分为两种类型,α型含34%的碳水化合物,β型含26%的碳水化合物。两种类型在生物学特性、抗原性及临床应用效果上均相同。人类EPO基因位于7号染色体长22区。1985年其cDNA被成功克隆,并利用基因重组技术开始大批量生产重组人促红细胞生成素(recombinant human erythropoietin, rHuEPO,广泛用于临床。传统认识中,EPO是一种作用于骨髓造血细胞,促进红系祖细胞增生、分化,最终成熟的内分泌激素。对机体供氧状况发挥重要的调控作用。在胚胎早期,EPO由肝生成,然后逐渐向肾转移,出生后主要由肾小管间质细胞分泌。随着近年来研究不断进展,对于EPO的认识产生了一次革命性的飞跃。
EPO
对红细胞容量的精细调节:EPO作为促进红细胞生成,增加红细胞容量的主要激素,已广泛应用于临床。但其中仍有许多问题未解决,如: EPO产生的机理;EPO作用于造血细胞前体的胞内信号转导机制等。
EPO
在脑缺血时的神经元保护作用:除肾脏外,体内其他组织也能产生EPO。近来大量研究表明脑组织中也有EPOEPOR的表达。同时发现EPO的生成量与脑组织的供血供氧情况相关。脑缺血时,EPO的生成量成倍增加,并对神经元起保护作用。
神经元增生作用:除了代谢异常条件下的神经元保护作用,EPO在正常生理条件下具有促使神经元增生肥大、树突增多、功能增强、分化良好等一系列营养性作用。
促进神经系发育:除造血细胞外,EPO对于胚胎期神经系统的发育也有重要作用,其作用的发挥随胚胎发育阶段不同而变化。
保护红细胞膜:Chattopadhyay等发现EPO能够防止氧自由基攻击红细胞膜,避免脂质过氧化等变化。
促进肠黏膜发育:Juul等证明EPO能明显促使新生大鼠的小肠黏膜增生,增加小肠长度,扩大黏膜吸收面积。同时在胚胎和新生儿的肠细胞质膜上也检测到EPOR,但rHuEPO不能透过小肠黏膜被吸收,口服rHuEPO只能促使肠黏膜增生,对造血系统没有影响。
对女性生殖系统的作用:Sasaki等发现子宫和输卵管也能产生EPO,其作用可能是协助雌激素完成血管再生过程。这些EPO的产生也受到雌激素调节。
增强放疗敏感性:Stuben等移植人肿瘤细胞到小鼠身上,发现使用EPO后,肿瘤的生长速度没有明显异常,而放疗效果却明显好于未EPO治疗的小鼠,便具体机制不详。
增加促性腺激素、改善性功能 Wu等给25名男性肾衰伴尿毒症病人使用EPO六个月后,病人体内的性腺素水平明显提高,性功能也得到改,生活质量提高。
综上所述,EPO已经从最初单纯促红细胞生成的内分泌激素扩展成为包括内分泌、旁分泌甚至自分泌多种方式,全身作用与局部作用相结合的多功能激素。它的众多生理功能,如促进造血细胞前体增生分化,代谢应激时保护神经元等,归根结底就是EPO强大的抗凋亡作用在不同受体细胞、不同情况下的具体表现。随着研究的不断深入和临床试验的开展,EPO必将在更多领域里发挥更大的作用。